本文转载自“结构生物学高精尖创新中心”原标题：肖百龙与李雪明课题组合作在《自然》发文报道细胞“感知”机械力的精巧分子机器结构与机制。随着行业的影响力不断扩大，染色体异常的生意也在不断的蔓延，市场的发展也在逐步推进。
机械门控阳离子通道是一类能够响应机械力刺激而引起阳离子进出细胞、进而诱发细胞兴奋和信号传递的一类重要离子通道然而其在哺乳动物中的分子组成长期未被发现确定。直到p基因家族包括p和p两个基因被编码该类通道的必要组成成分 (c s )。
随后于肖百龙博士与其同事合作在《自然》期刊报道p蛋白构成机械门控通道的孔道组成成分从而首次确立了p通道这一全新机械门控离子通道家族。该论文被汤森路透收录为高被引论文。
p通道作为机械力受体能够被挤压、牵张以及流体剪切力等不同形式的机械力所激活。 表达在血管内皮细胞中的p被证实作为剪切力受体感知血流从而控制血管发育以及进行血压调节而表达在感觉神经细胞中的p被证实承担触碰及本体感知分子受体的功能。p基因人类遗传突变引起干瘪红细胞增多症、淋巴管发育不良症；而p基因突变导致远端关节弯曲综合症及触碰感知缺陷。因此p通道具有非常重要的生理、病理功能也是重要的药物靶点。
肖百龙博士课题组致力于对p通道进行深入系统研究并取得了系列重要研究进展。
：肖百龙课题组合作在《自然》期刊率先报道了p通道中等分辨率的冷冻电镜三维结构揭示了其三叶螺旋桨状三维构造特征。
：在神经科学顶级期刊《神经》(n) 报道了p通道负责离子通透与选择性的孔道区模块以及负责机械力感受与传导的机械传感模块。
：在《自然?通》报道p通道的新型调控蛋白serca并阐明了其对p通道活性调控的作用机制。
然而p通道的高分辨率三维结构以及其如何感知机械力并精准控制阳离子特异性通透的分子机制尚不清楚。
在最新的这篇《自然》论文中他们首先结合蛋白表达纯化、单颗粒冷冻电镜及三维重构技术经过两多的不懈努力克服p通道三维结构的不稳定性最终成功解析出其高分辨率结构揭示了其独特而精巧的构造特征以及关键结构域的氨基酸组成。p通道整体呈现三聚体三叶螺旋桨状结构 (图)其中心为控制离子通透的孔道部分包含“帽子”结构域c、ih 与oh组成的跨膜孔道以及胞内羧基端部分ctd所组成的三个侧向离子出口(图)；而其外周特征性结构域包括“桨叶”、“长杆”以及“锚定区”(图-)。
非常有意思的是他们发现其桨叶部分却由共个重复性的、以次跨膜区为基础的结构单串联而成并把这一特征性的结构域以清华大学的英文缩写命名为thu (t h u)。据此p蛋白以每个亚基包含次跨膜区、总计次跨膜区的形式组装成目已知的跨膜次数最多的一类膜蛋白复合物 (图-)。而且不同于其它离子通道类型p通道的跨膜区以大曲度、而非平面形式存在。他们认为这可能是p通道能有效感知细胞膜张力变化的重要结构基础之一。
根长约 ?的长杆结构将远端桨叶区连接到中心孔道区部分 (图-)。通过对所获得的结构数据进行进一步的三维分类比较分析他们发现外周桨叶及的远端部分存在剧烈的构像变化而中心孔道区及的中心端部分只显示轻微的位移变化。p结构的构象变化契合杠杆作用原理。因此他们提出了p通道以外周thu作为机械力感受器、而作为机械传递装置从而完成其精细机械力感知与传递的机械门控机制假说。
p通道的三聚体冷冻电镜示意图；
由次跨膜区组成的p拓扑结构示意图；
p一个亚基细节组成展示图；
p成孔区的组成。参与机械力激活p的胞外区以及位于上的l与l位点显示在及图。
为了从功能上验证这一假说利用生化和电生理实验他们鉴定发现远端thu胞外区以及位于上靠中心端的两个氨基酸ll对于p通道的机械力激活非常重要。据此他们首次提出可能形成以ll为支点的杠杆结构(图-)将位于其长臂端的浆叶区大的构象变化转化成位于其短臂端的中心孔道区的相对细微构象变化从而在进行机械力的传递和放大的同时保证中心孔道阳离子的特异性通透。三套精细的杠杆传递装置进一步组装成一个复杂而有序的三聚体螺旋桨状结构来行驶其机械门控通道的功能。
肖百龙博士表示以上研究进展为下一步深入理解遗传突变如何导致p通道功能失常并引起人类疾病、药物筛选与技术开发提供了重要线索。
清华大学药学院肖百龙和清华大学生命学院、结构生物学高精尖创新中心李雪明为本论文共同通作者。肖百龙课题组赵程博士、级生科院博士生周珩、级药学院博士生池少鹏以及级生科院博士生王燕峰为本文并列一作者。北京生命科学研究中心董梦秋博士及其课题组的博士生王建华清华大学王佳伟研究员以及肖百龙课题组的耿洁、吴坤、刘文豪、张廷鑫也参与了部分研究工作。本研究得到了国家自然科学基金委以及科技部 ( yfa cbyfa yfa )、清华-北大生命科学联合中心和北京结构生物学高精尖创新中心的资助。该研究同时也得到了清华大学冷冻电镜平台、清华大学高性能计算平台以及国家蛋白质设施实验技术中心(北京)的支持。清华大学颜宁教授在论文投稿过程中提供了重要帮助。